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    Hazel® TEMPUS è un orologio smart da parete progettato da DOS&DONTS (www.dos-donts.com) per applicazioni in ambienti a contaminazione controllata.Questo nuovo dispositivo può essere utilizzato
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Annex 1 EuGMP In evidenza

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La produzione di medicinali sterili è un argomento che interessa, per ovvi motivi, buona parte dei lettori di Ascca News. Abbiamo chiesto così al Dr. Gori (attuale co-chair della task force di PDA per l'Annex 1 e membro del Comitato Scientifico (SAB - Science Advisory Board) sempre di PDA) di fare un breve punto della situazione sul processo di revisione, nonchè di illustrarci quali potrebbero essere i cambiamenti contenuti nella nuova versione

Perchè un nuovo Annex 1? Da dove nasce questa esigenza?

Tutte le norme vengono riviste periodicamente sulla base di nuove conoscenze acquisite, dello sviluppo di nuove terapie, nonchè della disponibilità di nuove tecnologie. Si pensi ad esempio
alla recente evoluzione delle terapie genetiche e cellulari e della conseguente produzione di medicinali “personalizzati”, rispetto alle più tradizionali produzioni di grandi batches. Nonostante
in Europa la produzione di ATMP (Advance Therapy Medicinal Products) sia regolata dalla parte IV delle GMP Europee (e pertanto l’Annex 1 non è applicabile), per i paesi extraeuropei aderenti a PIC/S, non esiste ad oggi l’equivalente della Parte IV e pertanto si applica l’equivalente della Parte I delle GMP Europee – con relativi allegati.
Entrando nello specifico dell’Annex 1, la revisione è stata necessaria per i seguenti motivi principali:
- la necessità di chiarire alcuni requisiti ambigui o non chiari della versione attuale dell’Annex 1;
- l’introduzione dei Principi di Quality Risk Management (ICH 9), già effettuata nei capitoli delle GMP (Eudralex Vol.4), di Sistema di Qualità Farmaceutico (ICH Q10) e di Strategia di Controllo
della Contaminazione (CCS);
- la necessità di includere nuove tecnologie, nuovi sistemi produttivi e di controllo;
- il dover rinforzare il principio che i produttori di prodotti medicinali devono avere sistemi produttivi aggiornati sulla base della disponibilità di nuove tecnologie (l’equivalente della famosa “c”
delle cGMP americane);
- il dover introdurre requisiti dedicati per sistemi monouso (Single use closed systems e Disposable systems);
- la necessità di fare una revisione completa del documento, che era stato solo parzialmente rivisto negli anni precedenti (1996, 2003 e 2007)

Quando è iniziato questo processo e quali sono stati gli step 

La revisione della versione corrente dell’Annex 1 è iniziata nel 2015, ed ha visto il coinvolgimento di un Gruppo di lavoro (Inspector Working Group – IWG) di EMA a cui hanno partecipato
anche ispettori di autorità facenti parte del PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, di cui fa parte anche FDA). Il carattere “internazionale” deriva dal fatto che l’Annex è utilizzato non solo nella comunità europea ma anche in molte altre nazioni.
Anche il World Health Organization (WHO) si è successivamente aggiunto – così che l’analogo documento di WHO sulla produzione di medicinali sterili sarà di fatto identico all’Annex 1 delle
GMP Europee. 
Il che rappresenta un notevole passo verso l’armonizzazione globale dei requisiti, ed è quindi applaudito dall’Industria perchè rappresenta una notevole semplificazione per tutte le parti coinvolte.
Un primo draft dell’Annex è stato rilasciato il 20 Dicembre 2017 per commenti da parte dell’industria: nei tre mesi successivi, sono stati sottoposti ad EMA oltre 6000 commenti, di cui poco più di 150 sono stati classificati dal gruppo di lavoro EMA/PICS/WHO come sostanziali (di cui 46 con alta priorità e 108 di media priorità).
Sulla base dei commenti, una serie di nuove revisioni sono state preparate e discusse internamente al gruppo di lavoro. Nel frattempo, è cambiato il Rapporteur dell’Annex 1 (Andrew Hopkins - MHRA -  ha lasciato il suo incarico presso le autorità regolatorie a fine 2018 ed è stato sostituito a Gennaio 2019 da Abdelaali Sarakha, ANSM) e l’EMA si è trasferita da Londra a Amsterdam: tutto questo ha influenzato i tempi di revisione del documento.
Ci sono stati inoltre molteplici confronti pubblici tra membri del IWG e l’industria in occasione di conferenze e meetings ad hoc (ad esempio con PDA, sull’argomento di PUPSIT: Pre-Use, Post Sterilization Integrity Test dei filtri sterilizzanti, in quanto questa associazione ha condotto studi e valutazioni in collaborazione con BPOG - BioPhorum Operations Group - per raccogliere dati, sviluppare risk assessments e best practices relativamente a questo test). 
Una nuova revisione (V.12) è stata finalmente rilasciata per i commenti il 19 Febbraio 2020, con scadenza 20 Maggio 2020. Questa volta, soltanto un gruppo di Associazioni Professionali (la maggior parte delle quali facenti parte di EFPIA) sono state invitate a fornire commenti. E questo per far sì che l’EMA possa lavorare su un numero minore di commenti, tutti di di tipo sostanziale – avendo l’obbligo di rivedere tutti i commenti ricevuti.

Quali sono le principali novità?

La nuova revisione, rispetto alla versione del 2017, presenta aggiornamenti per indirizzare i punti che hanno ricevuto il maggior numero di commenti sostanziali:
- Qualification & requalification of cleanroom (da § 4.25 a 4.35)
- Handling of water systems (da § 6.7 a 6.15)
- Integrity testing of large volume parenteral container (§ 8.21)
- Handling of sterilizing filter including pre-use post sterilization integrity testing (Pupsit) (§ 8.88 e 8.95 & 8.96)
- Handling of lyophiliser (da § 8.110 a 8.113)
- Sterility testing (§ 10.6 & 10.7)

Sono inoltre state significativamente modificate le sezioni:
- Definition and handling of barriers systems including disinfection/decontamination (da § 4.18 a 4.24)
- Handling of gas filters (da § 6.18 a 6.20 e 8.89 & 8.90)
- Personnel qualification & gowning (da § 7.5 & 7.6 e da 7.14 a 7.16)
- Aseptic production (da § 8.11 a 8.19)
- Moist heat sterilisation (da § 8.54 a 8.65)
- Personnel monitoring (§ 9.32 & 9.33)
- Aseptic process stimulation (APS) (§ 9.34 & 9.40 & 9.47)
- Quality control (§ 10.1)

Gli eventuali nuovi commenti dovranno essere relativi alle sezioni indicate qui sopra, ma una possibilità rimane aperta anche per commentare altre sezioni della nuova revisione dell’Annex 1, qualora le associazioni professionali lo ritengano veramente necessario.

Possiamo indicare brevementi i cambiamenti che interessano maggiormente i lettori di ASCCA?

Ci proviamo
- la sostituzione del concetto di flusso laminare con quello di flusso unidirezionale, recependo i commenti di buona parte dell’Industria;
- la conferma dell’incremento, rispetto all’Annex 1 corrente, della frequenza di riqualificazione periodica delle cleanrooms (e dei dispositivi associati, es: cappe a flusso unidirezionale) nonché
del tipo di controlli da effettuare nella riqualifica routinaria (contrariamente all’aspettativa di usare una frequenza e una tipologia di controlli basate su risk assessment, proposta dall’Industria);
- un rinforzato riferimento alla ISO 14644 parte 1 per la classificazione delle aree e una potenziale reintroduzione della misurazione particellare su due canali (ovvero delle particelle da 0,5
um e da 1 um e maggiori) anche per la classificazione delle aree di grado A e B “at rest”;
- nuovi dettagli per la definizione e qualifica “at rest“ e “operational” delle aree, dove si richiede in quest’ultimo caso la presenza del numero massimo di operatori accettati nella clean room;
- un riferimento alla possibilità di utilizzare limiti microbiologici non espressi in CFU (Colony Forming Unit) ad esempio quando vengono usate nuove tecnologie di controllo – ma gli stessi devono essere correlabili ai limiti in CFU riportati nell’Annex;
- l’aggiunta di una nota che afferma che i metodi di campionamento delle clear rooms non dovrebbero aumentare il rischio di contaminazione delle attività di produzione (ma al tempo stesso permane il requisito di utilizzare piastre di sedimentazione...);
- una migliorata definizione di Decontaminazione, costituita da Pulizia (Cleaning) e Disinfezione (Disinfection) e/o Sterilizzazione (Sterilization), evidenziando così l’importanza della pulizia come prima fase del trattamento e la necessità di utilizzare più di un tipo di disinfettanti;
- la conferma della definizione di “limiti” di azione microbiologici per i monitoraggi ambientali, invece che di “livelli” di azione, diversamente da quanto proposto dall’Industria in considerazione
della natura e delle limitazioni dei campionamenti ambientali – e del non poter essere utilizzabili come specifiche di prodotto;
- la conferma della necessità di controlli fisici (in aggiunta a quelli visivi) della integrità di guanti dei RABS, con un’alta frequenza (contro la proposta dell’industria di utilizzare metodologie meno invasive);
- la rimozione, nella produzione di acqua per iniettabili (WFI), del requisito di dover utilizzare acqua purificata (PW) anche se si fa ancora riferimento alla necessità di trattamenti post- osmosi
inversa quali la nanofiltrazione e la elettro-deionizzazione (EDI), che è noto non essere utili per questo scopo;
- la distinzione dei requisiti per la sterilizzazione a vapore di materiali porosi rispetto a quelli non-porosi, e l’introduzione di requisiti per sistemi super-riscaldati (super heated systems);
- la partecipazione ad un media fill è stata confermata come requisito per la qualifica iniziale e riqualifica annuale del personale che opera nelle classi A/B – in aggiunta alla qualifica della vestizione, ed è stato confermato il requisito di monitoraggio di tutto il personale ad ogni uscita dalla clean room;
- l’aggiunta del requisito di qualificare il personale adetto alla lettura del media fill in modo similare a quanto fatto per l’ispezione visiva del prodotto finito;
- nuove considerazioni per quei prodotti (es: con brevissima shelflife) per i quali non è possibile fare un test di sterilità

Un discorso a parte deve essere fatto per il test di integrità dei filtri sterilizzanti, dopo sterilizzazione e prima dell’uso (PUPSIT), che potrebbe avere un grande impatto sull’industria. Nella nuova revisione non è chiaro se un accurato risk assessment potrà essere utilizzato per valutare la necessità di un tale test aggiuntivo per un qualunque processo di filtrazione sterilizzante (attualmente, solo l’esempio per “small batches” viene riportato), così come richiesto dall’Industria sulla base degli studi, test e dati racolti da PDA/BPOG, e relativamente al requisito di sterilizzare i liofilizzatori ad ogni ciclo. In quest’ultimo caso la raccomandazione dell’Industria di adeguare la frequenza di sterilizzazione sulla base dell’effettivo rischio di contaminazione è stato accolto, e per sistemi di carico/scarico automatizzati e chiusi (ovvero che escludono il carico manuale da parte di operatori) la frequenza di sterilizzazione dovrà essere determinata e documentatata in base alla Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS). 
Infine, ulteriori chiarimenti sono necessari per una opportuna differenziazione dei requisiti applicabili agli Isolatori – rispetto ai RABS, così come per quanto riguarda la terminologia usata per
la qualificazione delle aree (es: “clean-up period” rispetto a “recovery time”, etc), nonchè per altri termini utilizzati (es: apparente equivalenza nel documento del termini “endotossine” e “pirogeni”), così come per la frequenza e tipologia dei test di integrità dei contenitori (CCIT) utilizzati per intermedi e prodotti finiti sterili.

Qual è la posizione dell’industria (o delle associazioni più importanti) rispetto ai punti aperti per commenti?

Al momento della stesura di questo articolo (Marzo 2020) la valutazione delle varie sezioni è in corso, quindi è prematuro prevedere quali saranno tutte le aree che verranno giudicate dalle associazioni come aventi necessità di ulteriori modifiche. Tuttavia – possiamo anticipare che la nuova revisione è migliorata in termini di chiarezza dei requisiti, e che alcuni dei commenti dell’Industria sono stati recepiti, mentre altri, apparentemente non sono stati ritenuti sufficienti per determinare sostanziali modifiche della versione del 2017.

Quali altre conclusioni possiamo trarre?

In generale, la nuova versione dell’Annex 1 si conferma come un apprezzato passo avanti nella armonizzazione e nella chiarezza dei requisiti applicabili alla prodzione di medicinali sterili.
Se da una parte è confermata l’importanza dell’utilizzo dei principi di quality risk management (QRM) per la definizione di una Strategia di Controllo della Contaminazione (CCS) valida, dall’altra parte sono ancora presenti nel documento alcuni requisiti coercitivi che limitano di fatto l’uso del QRM (tipico esempio: PUPSIT). Allo stesso modo, per quanto riguarda gli esempi riportati in varie parti del documento, il loro significato dovrebbe essere chiarito (oppure dovrebbero essere rimossi) in quanto potrebbero essere interpretati come requisiti da parte di alcune autorità ispettive o, peggio, come condizioni che non richiedono valutazione e adeguata convalida da parte dell’Industria.
Pensiamo che questa ulteriore occasione di commentare la nuova revisione dell’Annex 1 da parte delle associazioni professionali possa stimolare un ulteriore dialogo con il gruppo di lavoro addetto alla stesura finale del documento, ed apportare ulteriori miglioramenti al documento stesso. Un passo ugualmente importante sarà poi lo sviluppo e l’implementazione di attività di training per gli ispettori (e per l’industria) per assicurare una identica comprensione dei nuovi requisiti, a beneficio di tutte le parti coinvolte e per sostenere il progresso tecnologico nella produzione e controllo dei medicinali sterili, al fine di assicurare ai pazienti prodotti innovativi, disponibili in tempi brevi ed a un costo ragionevole.
Il prossimo aggiornamento quando vedremo il documento finale.
Stay tuned!

 

Ultima modifica il Lunedì, 23 Marzo 2020 09:58
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