Norme e regolamenti sono sempre più stringenti, impegnativi ma finalmente più dettagliati. Interpretando correttamente il "dovrebbe", cosa dobbiamo fare realmente quando scegliamo le apparecchaiture di processo, le loro caratteristiche e le loro peculiarità? Vediamole come una risposta a quanto ci chiede Annex 1 e capiamo se la nostra interpretazione è quella corretta oppure no. Nell'articolo si fornirà uno sguardo alle indicazioni contenute in Annex 1 e un confronto con le apprecchiature di processo che possono aiutare alla gestione del rischio

S. Penazzi (Tecninox Srl) - Ascca News 3/2023

Tanto attesa e tanto sofferta, è arrivato il momento di mettere in pratica le indicazioni e i consigli di Annex 1. Il prinicpio è chiaro. La produzione di prodotti sterili è soggetta ad uno specifico requisito: minimizzare il rischio di contaminazione, sia essa microbiologica, particellare o da endotossine o pirogeni. Quindi facility, equipment e processi dovrebbero essere disegnati e pensati in modo da soddisfare questo principale requisito.
E' suggerito l'aiuto delle tecnologie quali RABS, Isolatori, Sistemi robotici e Sistemi di Monitoraggio (alcunie delle quali sembra che ad oggi siano ancora poco conosciute o applicate non perfettamente), e si raccomanda anche di applicare sempre un metodo e un approccio statistico utile all'individuazione di potenziali rischi di contaminazione: il QRM - Quality Risk Management.
La conoscenza, l'eperienza del processo e degli equipment sono fondamentali per la gestione sia del QRM che della CCS e diventa così fondamentale capire quali sono le misure ma soprattutto quali sono gli strumenti che possono mitiare i rischi di contaminazione e aiutare la qualità della produzione sterile.
I prinicipali strumenti di cui si può disporre sono gli equipment stessi e le loro caratteristiche.  

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I farmaci di terapia avanzata hanno assunto un'importanza rilevante in ambito clinico e in quello della ricerca in quanto hanno le potenzialità per rivoluzionare il trattamento di un notevole numero di patologie. Poichè la loro produzione deve avvenire seguendo i criteri di GMP, particolare attenzione deve essere data agli ambienti in cui vengono lavorati. In questo articolo verranno mostrate soluzion iprefabbricate, mettendone in luce le caratteristiche tecniche

C. Zanini¹ - M. Torti² - F. Severina¹ - M. Cremonini² (¹BioAir Spa - ²Mangini Srl) - Ascca News 1/2023

Per la produzione di ATMPs, in parallelo all’uso classico di sistemi aperti, e cioè di camere bianche ad elevatissimo controllo ambientale (Grado B) con cabine a flusso laminare in Grado A, il progresso tecnologico, guidato dalle normative internazionali, ha permesso di portare sul mercato i cosiddetti sistemi chiusi (isolatori), che si sono dimostrati strumenti altamente sofisticati per la produzione di ATMPs, ma nel contempo molto semplici da utilizzare anche in processi complessi, garantendo una elevatissima protezione crociata operatore/prodotto così come indica l’impianto normativo.
L’isolatore, ambiente chiuso classificato in Grado A e posizionato in ambienti a contaminazione controllata, classificati di Grado D, come indicato nell’Eudralex vol. 4 annex 1 e Part IV, permette una sicurezza estremamente più efficace sia per il farmaco sia per l’operatore, grazie alla barriera fisica, costituita dall’isolatore, che consente un’estrema mitigazione del rischio di contaminazione, elemento questo fondamentale per le Buone Pratiche di Fabbricazione.
Una camera bianca a struttura prefabbricata equipaggiata con uno o più isolatori per la produzione di ATMPs rappresenta una grande semplificazione, rispetto alla realizzazione classica di ambienti ad atmosfera controllata, consentendo a istituzioni e/o aziende di avere un’area di produzione per terapie avanzate totalmente fruibili in un unico passaggio e in tempi brevi. Questo permette di avere un Point of Care a basso costo pensato come una soluzione facilmente installabile in spazi esterni, parcheggi o prati, all’interno degli ospedali dove la produzione di ATMPs verrà implementata.

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Le recenti innovazioni tecnologiche e tutta una serie di preparazioni che vanno dal farmaco tradizionali ai nuovi farmaci biologici e di nuova generazione sono destinate a cambiare radicalmente il mondo delle farmacie ospedaliere. Un maggiore utilizzo degli isolatori, una degitalizzazione delle stesse farmacie ospedaliere e una sempre più stretta collaborazione con il mondo delle terapie avanzate sono gli step per poter parlare di 4.0 anche nel mondo ospedaliero

C. Zanini - A. Rossi - F. Severina (BioAir) - Ascca News 3/2022

Mai come oggi la Farmacia Ospedaliera è il centro nevralgico della trasformazione che la medicina moderna sta realizzando. I farmaci tradizionali di sintesi così come le preparazioni galeniche classiche, non rappresentano appieno lo stato dell’arte della preparazione farmacologica. I farmaci biologici, quali le terapie geniche e cellulari, gli anticorpi monoclonali e l’impiego di vettori virali richiedono da parte degli operatori nuove competenze sia in ambito regolatorio che tecnologico.
Se la situazione attuale appare ancora legata alla tradizione, con infrastrutture non adeguate allo scopo e spesso fuori norma, in realtà è in atto una piena trasformazione attraverso la realizzazione di hub centralizzati e versatili in grado di fornire un servizio completo e all’avanguardia.
Infine, i farmaci biologici quali l’immunoterapia sono già una realtà e potrebbero in futuro sostituire in parte o totalmente i chemioterapici, almeno per alcuni tumori. La spinta ad attenersi alle linee guida, alle buone prassi e sicuramente i fondi che verranno stanziati dal PNRR faranno da propulsore alla nuova farmacia 4.0.

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Nella produzione di ATMP in isolatore il trasferimento in entrata ed in uscita dei materiali rappresenta una delle potenziali fonti di contaminazione. Vediamo come la soluzione proposta dal reparto R&D di BioAir aiuti a mitigare tale rischio, aumentando al contempo la produzione attraverso l’uso di incubatori esterni a CO2 standard in numero illimitato e la possibilità di lavorare con campioni biologici di diversi pazienti, riducendo a zero il rischio di contaminazione incrociata tra i campioni 

C. Zanini - F. Severina - A. Rossi (BioAir Spa) -  Ascca News 1/2022

I farmaci biologici che rientrano nella definizione di Advanced Therapies Medicinal Products (ATMP) sono farmaci che, per loro natura, non possono essere sterilizzati. Per questo motivo il processo produttivo deve essere condotto in modo asettico, cioè in condizioni che prevengano la contaminazione microbica. 
I principali rischi della produzione asettica di ATMP in camera bianca sono dovuti alla presenza e al movimento degli operatori e all’assenza di barriere fisiche tra prodotto e operatore. Se, invece, la produzione avviene in un isolatore, cioè in un sistema chiuso, il trasferimento dei materiali diventa un elemento di criticità. Il trasferimento di materiali all’interno e all’esterno dell’isolatore è infatti una delle principali potenziali fonti di contaminazione e si dovranno quindi mettere in atto misure di controllo adeguate. Quando i materiali vengono introdotti/rimossi dal sistema chiuso senza collegamento asettico, il sistema non può più essere considerato chiuso. 
Al fine di ridurre il rischio di contaminazione bisognerebbe riuscire a trasferire i campioni biologici da un isolatore di Grado A (ISO 4.8) ad incubatori a CO2 standard esterni, e viceversa, senza che avvenga la rottura della continuità del bio-confinamento.

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Nella Draft Version 12 dell’Annex 1, i riferimenti a RABS, Isolatori e a tutto ciò che contorna questa tipologia di equipment sono diversi e ben specificati. Il che consente di spezzare una lancia a favore della Barrier Technology e del suo ruolo per il rispetto proprio di quanto richiesto nel documento Annex 1. Le definizioni in esso contenute (riportate nel testo in corsivo fra parentesi quadra) aiuteranno a fornire una sua analisi critica 

S. Penazzi (Comecer Spa) -  Ascca News 3/2021

Dopo la prima emissione nel lontano 1971 e la prima pubblicazione nel successivo 1989, l’Annex 1 ha subito molteplici rivisitazioni e revisioni rincorrendo l’evolversi dei requisiti regolatori, delle necessità di processo e naturalmente dell’avanzamento tecnologico. L’ultima importante revisione è partita nel 2014, è tutt’ora in corso ed al momento non è ancora chiaro quando avverrà l’emissione ufficiale (va anche detto che l’arrivo della Brexit ha dilatando ulteriormente i tempi di raccolta e discussione dei commenti).
Ragionando sul Draft Version 12 (2020) diversi sono stati i contenuti rivisti, migliorati e resi più precisi ed adeguati alle nuove tecnologie e alla loro naturale evoluzione. In primis il richiamo e l’introduzione dei concetti di QRM – Quality Risk Management (principio che permette di implementare la conoscenza del processo e del prodotto sulla base della comprensione e della gestione dei rischi) e di CCS – Contamination Control Strategy (requisito specifico e fondamentale per definire l’approccio alla produzione e la mitigazione del rischio), nonché i riferimenti a nuove tecnologie (quali ad esempio Single Use, Simulazione del processo asettico, sterilizzazione a vapore umido, test di sterilità e RABS/Isolatori).

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